Felicity Grzemski PhD, DABT
신약 개발은 비용이 많이 들고, 규제가 엄격하며 복잡한 과정입니다. 초기 신약 개발의 잠재적인 문제 중 하나는 전임상 시험 단계와 임상 개발 단계의 단절로 인해 성공률이 10% 미만이라는 점입니다. 약물 유사성 부족, 전략적 계획 미비 및 상업적 수요 부족 등의 요인 외에도, 일반적으로 전임상 약리학 및 독성학 연구를 통해 각각 조사되는 임상 유효성과 안전성이 떨어지는 것이 주된 원인입니다. 임상 성공을 지원하기 위해 의약품과 의도한 적응증에 기반하여 최상의 전략을 결정하는 데 중요한 것은 무엇입니까?
약물 가능성 및 개발 가능성에 대한 고려
전임상 개발 계획은 초기 단계에서 표적의 약물 가능성(Druggability)과 후보 물질의 개발 가능성(Developability)을 모두 고려해야 합니다. 이 두 가지 모두 후기 개발 단계에서 의약품 개발 실패 가능성을 낮추는 데 중요합니다.
일반적으로 약물 가능성 평가에서는 표적 조절 가능성, 표적의 후보 물질 접근 여부, 표적이 질병에서 핵심적인 역할을 하는지 여부, 표적에 대한 높은 친화도(표적 결합)를 가진 후보 물질 개발의 가능성, 표적 기능 조절이 임상 적응증 치료에 효과적인지 여부를 조사합니다. 반면, 개발 가능성 평가에서는 후보 물질 자체와 성공적인 신약 후보 물질로 개발될 수 있는 가능성에 초점을 맞춥니다. 안전성, 유효성 및 약동학 연구를 통해 비임상적 성과를 평가하는 동시에 후보 물질의 제형 및 제조 방법, 물리화학적 특성, 환자 편의성 및 순응도도 고려합니다. 또한 개발 가능성 평가에서는 후보 물질을 제안된 적응증에 대한 현재 임상 표준 치료 및 다른 경쟁 약물들과 비교하여 충족되지 않은 의학적 필요를 해결하고자 합니다. 후보 물질의 약효성과 개발 가능성은 대부분 전임상 시험에서 평가됩니다. 세심하게 설계된 전임상 개발 계획은 후보 물질과 이를 통해 프로젝트에 상당한 가치를 더해 줄 의약품을 파악하는 데 도움이 됩니다..
목표 제품 특성(TPP)에 대한 고려
목표 제품 특성(TPP, Target Product Profile)은 특정 적응증에 대해 지정된 표적과 상호 작용하는 의약품에 대한 최소한의 이상적 프로파일 또는 특성을 정리한 문서입니다. 일반적으로 label 및 임상 개발을 위한 토대를 제공하지만 TPP 작성은 빨리 시작할수록 좋습니다. TPP는 커뮤니케이션 도구로 사용할 수 있으며 팀이 프로그램의 목표에 집중할 수 있도록 도와줍니다. 임상 진입을 위해 어떤 전임상 시험이 필요한지 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. TPP를 작성하면 개발 프로그램의 문제점을 발견하고, 미래 비전을 유지하는데 도움이 되며, 개발 목표를 달성하지 못할 수 있는 후보 물질에 시간과 돈을 포함한 자원을 투자하는 것을 방지할 수 있습니다.
비임상 시험을 계획하고 수행하면서 유효성 확인을 위한 동물 모델의 부족, 예상치 못한 독성, 제조상의 우려사항을 신속하게 처리해야 할 필요성을 파악하거나, 임상 바이오마커 부족과 같은 개발 문제를 파악할 수 있습니다. 개발 문제를 해결하기 위해 시험의 우선 순위를 정할 수 있습니다. TPP는 수정 가능한 문서이므로 새로운 정보를 수용하도록 조정할 수 있어야 합니다. 중요한 점은 TPP를 통해 올바른 개발 및 규제 전략을 수립하고 연구 데이터를 임상으로 성공적으로 전환할 확률을 높일 수 있다는 점입니다. 또한 투자자 또는 규제 당국의 외부 평가에 대비할 수 있습니다.
개발 전략에 대한 고려
개발 전략을 수립할 때는 최종 목표를 염두에 두고 시작하는 것이 중요합니다. 최종 목표가 있습니까? 만약 최종 전략에 파트너와 함께 후보 물질을 개발하는 것을 포함시키면, 과학적 또는 규제상의 공백이 없고 연구를 반복할 필요가 없는 목적에 맞는 고품질 데이터 패키지로 프로그램의 가치를 극대화할 수 있습니다.
중요한 점은 프로그램 중단이 논리적으로 바로 다음 단계일 경우에도 전략을 확인해야 한다는 것입니다. 전임상 시험에서 적어도 현재 의도한 적응증에 대해서는 안전성 및/또는 유효성이 시판 또는 개발이 진행 중인 다른 치료제에 비해 우수하지 않을 수 있습니다.
적응증에 대한 고려
제안된 적응증에 확실한 임상적 및/또는 상업적 근거가 있는 것이 중요합니다. 적응증에 대한 유병률, 발병률 및 시장 규모를 결정해야 합니다. 또한 경쟁 환경은 어떠합니까? 충족되지 않은 의학적 요구가 있습니까? 이미 비슷한 약물이 있는 상태에서 후보 물질을 개발하는 것은 의미가 없습니다. 의사가 이 후보 물질을 처방할 수 있습니까? 후보 물질이 새로운 기전의 신약인지, 희귀의약품 지정을 받았는지, 과학적으로 혁신 물질인지, 경쟁 의약품 대비 우수한 유효성 및/또는 안전성을 가지는지 또는 다른 개발 가능성 요소를 고려할 경우 열등하지 않은지 등 후보 물질이 무엇을 제공할 수 있는지 명확히 해야 합니다.
전임상 개발 계획
전임상 시험은 분자구조신약(NME)을 임상 시험 단계로 안전하고 효율적으로 진행하기 위한 신뢰의 기초를 형성합니다. 후보 물질의 약물 가능성과 개발 가능성은 대부분 목적에 맞는 전임상 시험에서 평가된다는 점은 명확합니다. 그리고 잘 설계된 비임상 시험을 통해 후보 물질이 다른 치료 분야로 확장하여 프로젝트에 상당한 가치를 더할 수 있습니다.
후보 물질의 규제 승인을 위해 규정된 일련의 과제는 없습니다. 전임상 프로그램은 글로벌 및 지역 규제 가이드라인에 따라 설계되어야 하지만 단순히 형식적인 확인 절차로 간주되어서는 안 됩니다. 전임상 시험은 필수적이어야 하고 능률적이어야 하며 비용 효율적이고 목적에 적합해야 합니다. 서로 독립적으로 검토되어서는 안 되며 계획된 임상시험을 지원하기 위해 일관성을 잃지 않아야 합니다. 궁극적으로 너무 많은 추가 정보로 인해 데이터가 흐려지거나 정확한 평가변수 없이 수행된 시험을 반복해야 하는 일이 없어야 합니다. 인간을 대상으로 한 계열 치료제 또는 화학형으로 사용된 이력이 없는 완전한 신규 후보 물질은 일반적으로 상업적 위험이 높은 것으로 간주되므로 전임상 개발은 보수적인 접근법을 취하는 경향이 있습니다.
약리학적 유효성 데이터는 개념 증명과 잠재적 임상 유효성을 모두 뒷받침하는 적절한 생체 외 및/또는 생체 내 모델을 통해 제공되어야 합니다. 전임상 안전성 시험에서는 잠재적 독성의 특성을 규명하고 독성의 표적 장기를 확인하며 계획된 임상 투여량에 대한 용량-노출 관계 및 안전역과 독성 시험 결과에 대한 잠재적 가역성을 조사 해야 합니다. 비임상 안전성 시험은 안전한 임상 투여량과 임상시험에 대한 임상 모니터링 계획의 이론적 근거를 제시하는 데 도움이 됩니다. 불충분한 데이터 품질 및 문서화 부족과 관련된 위험은 잘 알려져 있습니다. 따라서 임상 투여량 선정 및 안전성을 뒷받침하는 비임상 독성 시험은 과학적 품질 및 무결성에 대한 최고의 신뢰도를 제공하는 비임상시험관리기준(Good Laboratory Practice:GLP)에 따라 수행되어야 합니다.
전임상 개발 전략에 대해 규제 당국과 논의할 기회가 있을 수 있습니다. (예: 사전 임상시험계획승인(IND)회의나 미국 FDA와의 회의등) 그렇다면 확인된 문제에 대해 논의할 기회를 얻을 수 있게 되어 개발에 도움이 되고 시간과 비용을 절약하며 전반적인 규제상의 성공 가능성을 높일 수 있습니다. 잘 수립된 비임상 개발 계획의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않습니다.
결론적으로 견고한 전임상 개발 계획은 후보 물질의 안전성과 내약성에 대한 정보를 제공하며, 약리학이 원하는 치료 결과와 관련이 있다는 것을 입증하여 임상 성공에 대한 강력한 근거를 제공합니다. 환자에 대한 유익성 외에도 안전하고 효과적인 후보 물질은 투자자에게 더 큰 가치가 있으며, 후보 물질의 실패 여부는 가능한 한 빨리 결정되어야 합니다. 궁극적으로 프로그램의 성공을 결정하는 것은 후보 물질의 품질뿐 아니라 실패를 조기에 인식 그리고 노력, 시간, 비용 등 주요 자원의 효과적인 관리 및 전임상 신약 개발의 수행 방법에 달려 있습니다.